異軍突起：核藥或將成為下一個“黃金風口”
在全球生物醫藥投資趨于謹慎之時，創新性細分領域如ADC、GLP-1藥物仍受熱捧。近年來，核藥領域異軍突起熱點不斷，成為國內外藥企競相投資的新焦點，尤其是新一代放射性藥物偶聯物（RDC）為治療腫瘤等疾病提供了新策略，推動市場進一步發展。
海外市場，跨國醫藥巨頭如BMS、諾華、禮來、拜耳等接連宣布加碼布局核藥領域后，阿斯利康亦于2024年3月19日以約24億美元收購專注于開發RDC的Fusion Pharmaceuticals。
國內市場核藥領域的研發與商業化進程同樣活躍。遠大醫藥的全球創新RDC藥物ITM-11于2024年3月24日獲NMPA批準開展III期臨床研究。此外，東誠藥業、恒瑞醫藥、先通醫藥、輻聯醫藥、藥明博銳、智核生物等老牌與新興企業紛紛加大研發力度，開啟多元化發展模式。
據中國原子能科學研究院&沙利文的數據預測，到2030年，全球放射性藥物市場將達到119.3億美元，中國市場規模將增至260億元人民幣，治療性核藥物如RDC將逐漸超越診斷性核藥物，主導市場，核藥賽道將迎來更大市場潛力與增長空間。
RDC：放射性核素偶聯藥物
近年來，放射性核素偶聯藥物（Radionuclide Drug Conjugates, RDC）在全球核藥研發領域內炙手可熱，這一趨勢在很大程度上得益于該類藥物在腫瘤精準治療中展現出的顯著療效和巨大潛力。特別是在諾華公司推出的暢銷藥物Pluvicto（lutetium Lu 177 dotatate）的成功案例推動下，RDC藥物已成為國際研發熱點。
在藥物結構上，與ADC、SMDC相似，RDC的結構主要由介導靶向定位作用的抗體、多肽或小分子配體（Ligand）、連接子（Linker）、螯合物（Chelator）和放射性成像/治療同位素（核素，radioisotope）構成。
核藥結構，來源：imagingprobes
RDC與ADC和SMDC的差異是在于藥物載荷，RDC荷載的不再是毒性分子，而是放射性核素；使用不同的醫用核素，可以起到成像或治療疾病的不同功能，部分核素兼備兩種功能。
RDC有兩個與眾不同的技術優勢：其一，診療一體化；其二，體內精準靶向放療，即業內人士所謂的‘治療所看見的，看見所治療了的’ (We treat what we see and see what we treat)。
納米抗體在核藥領域的革命性應用
開啟精準醫療新紀元
無論在ADC還是在RDC中，靶向配體都是起到精準定位的作用，引導細胞毒或放射性核素到達靶標。但由于荷載物的特性，RDC藥物需要更精準的導向和更快速的代謝率。
小分子、多肽、抗體都可以成為核素偶聯的配體。不同結構的配體對后續藥物的開發有著重大影響。據介紹，目前放射性藥物常用的配體是小分子多肽，由于其分子量小、血液半衰期短、代謝通過腎臟等因素，所以它的腫瘤穿透能力強、血液毒副作用低，但具有一定的腎臟毒性；此外，小分子多肽還難以篩選到高親和力、高特異性的分子。
另外，還有一種常用配體是抗體，普通標準抗體雖然結構穩定，但由于分子量大，導致其組織穿透性差，多量滯留于血液中，如果用于治療則可能導致血液毒性；而且抗體的半衰期長（可達數天)，影響圖像質量且導致檢測間隔長，不過比容易篩選到高親和力、高特異性的分子。
納米抗體，作為一種源自駱駝科動物重鏈抗體的獨特結構域，具有體積小（僅約15kDa）、特異性與親和力高、及更好的組織滲透性和穩定性等特點。據《Nature Reviews Drug Discovery》中的研究成果顯示，這些特性使得納米抗體在放射性藥物偶聯物（RDC）領域中，特別是在腫瘤靶向治療和精準診斷方面，展現出廣闊的應用前景和臨床價值。
同時，值得關注的是，納米抗體作為配體展現出了特有的綜合優勢，它融合了小分子多肽和傳統抗體的優點。
1.分子量和穿透性：相于傳統的抗體藥物，納米抗體通常分子量小，這使得它們能夠更容易地穿透組織間隙和細胞膜，進入腫瘤內部，提高腫瘤組織內的藥物濃度，增強治療效果。
2.生物分布和代謝：由于納米抗體缺乏傳統抗體的重鏈Fc部分，它們通常不被免疫系統識別，因此減少了免疫原性和炎癥反應。此外，它們的代謝周期短，可以迅速從體內清除，減少了藥物在體內的滯留時間。
3.減少輻照毒副作用：在RDC中，納米抗體攜帶的放射性同位素可以精確地靶向特定的生物標志物，從而減少了放射性物質對正常組織的暴露。由于納米抗體的快速代謝，放射性同位素在體內的停留時間縮短，進一步降低了輻照毒副作用的風險。
4.高親和力和特異性：納米抗體通常具有很高的親和力和特異性，這意味著它們可以更準確地識別和結合目標分子，從而提高治療的靶向性和減少對正常細胞的影響。
5.工程化潛力：納米抗體易于進行基因工程改造和功能優化，可以根據不同的靶點需求，設計和篩選出特異性強、親和力高的候選納米抗體，便于構建多種針對不同腫瘤類型的RDC藥物。
因此，納米抗體在RDC領域應用廣泛，有助于腫瘤的精準治療和診斷，并可擴展到心血管和炎癥等疾病治療。隨著研究和技術提升，其在臨床治療中創新潛力巨大。
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E.coli 原核表達系統
大腸桿菌表達系統是基因表達技術中發展早、應用廣且經濟實惠的經典表達系統。大腸桿菌具有遺傳背景清楚、細胞增殖快、表達量高、穩定性好和抗污染能力強等特點。納米抗體的分子質量小、結構簡單，能被單個基因編碼，利用基因工程能在大腸桿菌等原核微生物中大量表達。
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酵母表達系統（畢赤酵母）
酵母表達系統，是工業生產中應用廣泛的系統，其遺傳背景清楚安全，兼具原核和真核表達系統的優點：增殖快、可在廉價培養基中進行高密度發酵、能進行復雜的翻譯后修飾、且分泌表達能力強大，有效降低下游純化成本。納米抗體的分子質量小、結構簡單，能被單個基因編碼，利用基因工程能在酵母菌等微生物中大量表達。
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總結
隨著精準醫療概念的推廣，RDC領域聚集了新入局者、新靶點、新核素，成為創新藥市場的亮點。納米抗體在核藥領域的應用具備巨大潛力，有望開啟精準醫療的新紀元。耀海生物憑借在納米抗體領域成熟的技術經驗沉淀與卓越服務能力，致力于將研發成果轉化為臨床解決方案，愿攜手全球合作伙伴共同推進核藥賽道的持續繁榮，為患者帶來更精準、安全、有效的治療方案。
